作者:李小华;导师:宋达琳阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病,早期主要表现为记忆力下降,到晚期发展成认知功能全面减退,丧失生存技能,并最终导致患者死亡。AD特征性的病理变化包括细胞外淀粉样蛋白(amyloid-β ,Aβ)的沉积形成的老年斑,细胞内磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经纤维的缠结以及大量的神经元和突触的凋亡。根据发病机制的不同,AD可以分成两大类,一类是家族遗传性的,主要是因为这些人基因中包含有淀粉样前体蛋白(amyloid-β protein precursor ,AβPP),早老素1(presenilin-1,PS1), and早老素2( presenilin-2 ,PS2)基因,这些人只占发病人数的极少数一部分,不到5%;另一类是散发型的,占到发病人数的95%以上,这些人发病主要与年龄,受教育程度,以及携带载脂蛋白E( apolipoprotein E,APOE)基因等危险因素相关。在过去的几十年里,大量的研究表2型糖尿病(T2DM)也许是散发型AD的另一个重要危险因素。大量的流行病学研究表明T2DM能够增加患者AD的发病率。基础研究也表明T2DM最主要的发病机制胰岛素抵抗以及胰岛素信号传递受损的现象在AD的发生发展中起着重要的作用。因此,降糖药物有可能是治疗AD的新靶点。本文就T2DM对AD的影响及潜在的作用机制,以及降糖药物对AD治疗的研究进展做一综述。T2DM增加AD发病率的大型流行病学研究多项流行病学研究发现T2DM与AD发病率呈正相关。上个世纪90年代,第一个旨在探索T2DM与痴呆相关性的大型的流行病学调查——鹿特丹研究纳入了6,370个研究对象,平均随访2.1年,最终研究结果表明,在矫正年龄、性别等其他干扰因素后,患有T2DM的人患有痴呆及AD的概率几乎是正常人的2倍,风险比(relative risk, RR)都为1.9,并且在那些糖尿病患者当中选择胰岛素治疗的人发生AD的风险最高,RR为4.3,表明糖尿病增加AD的患病风险可能与高胰岛素水平相关,也有可能是因为应用胰岛素治疗的人病情更重,病程更长。随后,有很多相关的大型流行病学研究结果都支持该结论。Peila等2发现糖尿病与AD相关性受到APOEε4等位基因的影响。研究者对2,574例居住在夏威夷岛的美籍日本人随访了3年,结果发现仅患有糖尿病其发生AD的为RR:1.8,但是当糖尿病患者合并APOEε4等位基因时其危险性显著增加,RR为5.5。部分受试者还进行了脑组织活检,结果发现糖尿病患者携带APOEε4等位基因时其海马区和皮质区的老年斑的数量和神经纤维的缠结程度较正常人明显增加。Luchsinger等4对1,138例老年人进行血管危险因素(包括糖尿病、高血压病、心脏病、吸烟)与AD相关性的研究,受试者平均年龄76.2岁,平均随访5.5年后发现,在这些危险因素当中,糖尿病的相关性是最强的,RR为4.4。此外,最近的一项荟萃分析也得出相似的结论。该项研究纳入了28项AD与糖尿病相关性的队列研究,共包括89,708例糖尿病患者和1,058,333例非糖尿病患者,随访时间从2年到30年不等,最终结论是糖尿病能够增加AD的发病率(RR=1.56)5。因此,糖尿病可能是继年龄、性别、教育水平等危险因素之后AD的又一大危险因素。不过,可喜的是该因素可能是是可控制的,并且为AD的治疗也提供了新思路。AD和T2DM共同的发病机制——胰岛素抵抗及胰岛素信号传导受损目前的研究表明,AD大脑中的胰岛素抵抗与其生物标识物Aβ有密切的关系。可溶性的Aβ寡聚物能够与神经元的细胞膜相结合,造成细胞膜表明的胰岛素受体转移和数量下降6。这与AD患者神经病理研究的结果相符。Suzanne等7对45例AD患者进行尸体解剖发现,与正常人相比,AD患者大脑的胰岛素受体的数量下降了80%,并且胰岛素与受体结合的能力也下降。进一步的动物实验的结果也发现,与正常小鼠相比,AD模型的小鼠大脑内胰岛素、胰岛素样生长因子,及对应的mRNA,IR都减少8。胰岛素抵抗,胰岛素受体的数量减少与结合能力的下降就会导致胰岛素相关的信号传导受损。目前已知的胰岛素信号转导途径至少有两种:一种是通过胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI-3K);另一种是通过GRB2/SOS和RAS蛋白活化有丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)。当AD患者的大脑内的PI-3K 信号传导出现障碍以后,一方面会导致糖原合成激酶3α (glycogen synthase kinase 3α, GSK3α)活性增加,有实验证明GSK3α活性增加能够提高γ-分泌酶的活性,导致Aβ的合成增加9。这样胰岛素抵抗和Aβ沉积之间就会形成一个恶性的循环,在一定的程度上,胰岛素抵抗越严重Aβ形成就越多,而更多的Aβ沉淀又会加重胰岛素的抵抗。另一方面PI-3K 信号传导出现障碍还会导致GSK-3β的活性增强,而GSK-3β是参与tau蛋白过度磷酸化的重要激酶10。在T2DM当中,TNF-α能够激活c-JUN氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase ,JNK),导致胰岛素受体底物丝氨酸的磷酸化,最终导致胰岛素的抵抗。同样,在海马神经细胞实验中,Aβ单聚体也能够激活TNF-α/JNK传导通路,导致胰岛素的抵抗8。总之,胰岛素抵抗在AD的发病机制当中发挥着重要的作用,因此也被认为是“糖尿病脑病”或者“代谢障碍性脑病”,也被称为“3型糖尿病”11。脑内胰岛素主要来源于外周,但是AD患者在外周高胰岛素水平的时候,大脑仍然存在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。这可能与胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)与胰岛素和Aβ的作用有关。星形胶质细胞分泌的IDE能够同时降解胰岛素和Aβ,但是对胰岛素的特异性更高12。糖尿病患者早期常发生高胰岛素血症,胰岛素易于通过血脑屏障导致脑内胰岛素水平过度升高,过度激活的IDE造成胰岛素被过度降解,造成脑内胰岛素的缺乏;同时,IDE在降解胰岛素的过程中被大量的消耗,以及它本身对胰岛素就有更高的结合力,导致IDE对Aβ的降解不足,使得Aβ在脑内沉积;Aβ在脑内沉积可破坏胰岛素受体,损害胰岛素信号传导通路,使得AD患者的大脑胰岛素的缺乏的同时伴有胰岛素抵抗13。降糖药物用于AD治疗的临床研究目前尚没有有效治疗AD的药物。已有的用于AD治疗的药物也只能是延缓AD患者6-12个月的病情进展,并且有效率只有50%14。与治疗缺乏形成鲜明对比的是AD人数的庞大并且人数还在不断地增加,目前全世界AD的患者大约是3千5百万,40年之后,这个数字将达到1亿多15。因此,尽早发现能够有效治疗AD的药物显得尤为重要。基于以上的研究结果,即AD的患者脑内存在胰岛素不足、胰岛素的抵抗,和胰岛素信号传导受损,那么增加胰岛素的水平以及促进胰岛素相关的信号传导将是治疗AD的新靶点。下面本文主要是介绍胰岛素,噻唑烷二酮类药物及胰升糖素样多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 类似物在AD治疗中的临床研究。鼻内给胰岛素鼻内给胰岛素相对于静脉或者皮下注射胰岛素相而言,不仅没有低血糖的风险,还能够使胰岛素绕过血脑屏障迅速有效地经过嗅神经和三叉神经周围的血管和轴突进入颅内16,因此,经鼻给予胰岛素可能是能够长期用于AD患者治疗的有效途径。Reger等17对AD及轻度认知功能障碍的受试者进行每天2次每次20IU鼻内给胰岛素21天以后发现,受试者的记忆、语言表达能力和注意力等认知功都能得到改善。随后,Craft等18研究了胰岛素对AD患者的认知功能、大脑葡萄糖的代谢水平以及颅内与AD相关的生物标志物的影响。结果发现胰岛素能够提高受试者的认知功能,这些认知功能改善的患者其Aβ42的水平和tau蛋白/ Aβ42比例都降低。研究者还结合正电子发射断层显像检查,结果表明胰岛素能够提高大脑颞顶叶、额叶、楔叶等区域的代谢水平,表明这些区域的大脑功能增强。Reger等19进一步研究了APOEε4基因对胰岛素治疗的影响,结果发现只有非APOEε4携带者才能够从胰岛素治疗中获益。由于目前有关胰岛素用于AD患者治疗的临床研究还存在样本量少,治疗时间短等问题,因此胰岛素对于AD患者治疗效果还有没有不能下定论。胰岛素对AD的治疗效果如何还需要更多包含更大样本量和持续更长时间的临床试验。二甲双胍二甲双胍是一种口服的双胍类的药物,能够通过抑制肝糖原的输出,增加胰岛素的敏感性,抑制糖异生等途径降糖。二甲双胍还具有抗炎、抗血栓、降低非糖尿病患者发生糖尿病和代谢综合的风险。值得一提的是长期使用二甲双胍还能够降低患者发生前列腺等癌症的风险37。研究表明合并有T2DM和AD的患者使用二甲双胍较不使用二甲双胍的患者其认知功能降低的速度更快38。该研究表明二甲双胍通过某些途径具有神经保护作用。一项长达8年的大型流行病学研究表明,二甲双胍和磺脲类的药物能够使糖尿病患者发生AD的风险降低38%39。然而近期英国的一项有关二甲双胍及其他降糖药物对T2DM患者发生AD影响的大型研究,该研究包含了7,086例AD患者和相同例数的非痴呆患者,表明二甲双胍增加T2DM患者发生AD的风险。这些矛盾的结果还需要更多的临床试验来验证40。噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones ,TZDs)TZDs是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ ,PPARγ)激动剂,其能够通过激活PPARγ,增加机体对胰岛素的敏感性达到降糖的效果20。除了具有降糖的效果以外,TZD还是一种强有力的抗炎药物21,考虑到炎症反应在T2D22和AD23中的作用,它也有可能起到降低AD的患病风险的作用。吡格列酮和罗格列酮是其有代表性的两种药物。在一项有关罗格列酮对认知功能影响的小样本量试验中,30例AD和轻度认知功能障碍的受试者被随机分为安慰剂组和4mg罗格列酮的实验组,治疗6个月后检查治疗效果,发现实验组较对照组空腹血浆胰岛素水平明显降低,记忆力和选择性注意力均有所改善,但Aβ水平没有改变,推测罗格列酮可能通过降低外周胰岛素水平间接影响中枢认知功能24。接着一项包含511例轻到中度AD受试者有关罗格列酮对认知功能影响的大型临床试验,发现罗格列酮对AD患者认知功能的影响与APOE-ε4基因型相关,在服用8mg罗格列酮的受试者中,APOE-ε4阴性的受试者的认知功能明显改善,而APOE-ε4阳性的受试者则没有,在低剂量的罗格列酮实验组中,受试者的认知功能还出现减退25。但是更大一项III期临床试验研究罗格列酮对AD患者认知功能的影响发现,不论剂量的大小,即使是APOE-ε4阴性的受试者也没能从罗格列酮治疗当中收益26。甚至还有报道罗格列酮会导致一些糖尿病患者的认知功能下降27。目前有关吡格列酮用于AD治疗的临床试验还有限,但是现有的研究结果与罗格列酮的情况相似,有研究报道获益的,也有研究报道没有获益的28。与疗效相比,限制TZDs应用临床最主要的原因是其会导致水肿与充血性心力衰竭,由于罗格列酮会增加心梗和卒中的风险,因此,已经被美国和欧洲部分或者完全限制用于T2DM的治疗29,也不建议将罗格列酮用于AD的治疗28。总之,TZDs被用于AD的临床治疗还有很长的路要走。胰升糖素样多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 类似物GLP-1是一种肠源性的肠促胰岛素分泌激素,通过增加胰岛素的分泌和抑制血糖的吸收来降低血糖30。目前艾塞那肽和利拉鲁肽这两者GLP-1类似物已经用于T2DM的临床治疗。GLP-1类似物能够绕过胰岛素受体底物,通过G蛋白依赖的信号传导来增强胰岛素相关的信号传导31,基于胰岛素受体减少在AD的发展起着重要作用,因此GLP-1类似物可能是治疗AD的不错选择。更重要的是,GLP-1类似物能够有效穿过血脑屏障进入脑内32进一步提高了其在临床的应用价值。尽管大量的基础研究表明,GLP-1类似物具有抗炎33,神经和突触保护作用34,最重要的是还能降低颅内Aβ的沉积35,保护神经元免受Aβ诱导的神经损伤36。但是目前还缺乏相关的临床研究资料。不过,有两项大型临床试验值得期待,一项是由美国国立卫生研究院和国家老年研究所主持的,用于研究艾塞那肽对于认知功能,大脑代谢水平和Aβ等生物标志物的影响,该试验纳入了230例轻度认知功能障碍和轻度AD的患者,将持续3年之久(NCT01255163)。另一项正在英国进行的为期1年的II期临床试验,用于研究利拉鲁肽对大脑代谢水平,炎症标志物和tau蛋白和Aβ水平的影响,该试验纳入了206位轻度认知功能障碍的患者(NTC01843075)。 一直以来,T2DM和AD都被当做独立的疾病进行研究。然而随着研究的深入,T2DM作为AD的一个重要的危险因素的事实及其作用机制也越来越清晰。如果目前的研究都是有效的,那么降糖药物有望成为治疗AD的一个新的突破点。1. 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高血压合并糖尿病,也就是我们常说的“高伴糖”,是目前心血管一级预防领域的最危险人群。目前的研究结果显示,单一控制心血管危险因素(如血压、血糖、血脂)只能改变“中间指标”,不能达到降低心血管风险的目的。以血糖控制为例,基于5个临床试验(UKPDS、PRO-active、ADVANCE、VADT、ACCORD)的荟萃分析结果表明,单纯降低血糖对总死亡率几乎不产生明显影响。降压,众多临床试验证实,根据基础血压水平和血压下降的程度不同,可以降低20%~40%的心血管风险。在众多的降压药物中,应该选择具有靶器官保护作用的药物。根据各国高血压指南的推荐,首选RAAS系统抑制剂,尤其是血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。纳入众多研究的荟萃分析证实,ARB可以减轻左心室肥厚,减少蛋白尿和微量蛋白尿,同时对糖代谢影响小,有助于减少新发糖尿病。从指南更新看高伴糖人群血压管理的核心问题:(1)起始降压治疗时机的问题 与JNC7相比,JNC8推荐高伴糖患者高血压起始药物治疗时机延后至140/90mmHg。延后的原因在JNC8中这样分析:因为缺少对糖尿病人群血压>140/90mmHg就进行干预的随机对照研究证据;所以,JNC专家建议糖尿病患者的血压管理与60岁以下人群一致,方便临床实践。故:JNC 8 推荐:对于18岁以上合并糖尿病的患者,血压高于140/90 mmHg 起始药物治疗。(专家意见 推荐级别E)欧洲高血压指南2013也把高伴糖患者的治疗目标值从>130/80mmHg提高至>140/85mmHg,并且注明:如能耐受,可到>80-85mmHg。ESH/ESC 指南中,在确定降压药物起始治疗时机同时,还兼顾到血压水平和心血管总体风险;但与ESH/ESC 2007年第二版指南相比,2013年这版指南把高伴糖人群的起始降压治疗时机从正常血压高值延后至1级高血压,延后原因同样是高血压前期药物治疗的临床证据不足够。 与ADA2012相比,ADA2013/2104对高伴糖患者的起始药物治疗时机从130/80mmHg延后至140/80mmHg;但对生活方式干预治疗时机从<130-139/80-89 mmHg提前至<120/80mmHg。从上可以看出:1)ADA专家只是提高了SBP的值,他们认为高伴糖患者起始DBP仍是80mmHg。2)虽然对高伴糖患者的药物治疗时机延后,但生活方式干预时机提前,提示ADA专家认为糖尿病患者的血压干预应尽早开始。 2013年 AHA/ ACC/ CDC高血压管理科学建议和2014 ASH/ISH 社区高血压管理指南也都建议血压 ≥ 140/90mmHg 在生活方式干预的同时,起始药物治疗; 与我国高血压防治指南2010对比:对于高伴糖患者血压 130-139/80-89mmHg,非药物治疗3个月血压仍不达标则药物治疗; 血压≥140/90mmHg,开始药物治疗推荐类似。 (2) 高伴糖人群微量白蛋白尿(MAU)管理及治疗推荐 我们知道,大约20-60%的高伴糖患者合并MAU,而高伴糖患者的MAU情况也与其临床预后密切相关。合并MAU的高伴糖患者的心血管事件和肾脏病事件发生风险更高,而且这种风险可能是独立于血压以外的。而MAU对高伴糖患者的影响也早就得到了各国指南的重视。 既往JNC7和欧洲高血压2007版指南均强调了MAU的危险性。在我国2010年高血压防治指南中也明确写到:MAU已被证实是心血管事件的独立危险因素,并推荐高血压患者尤其合并糖尿病患者定期检查尿白蛋白排泄量,24h 尿白蛋白排泄量或晨尿白蛋白/肌酐比值为最佳,随机检测值也可接受。 不仅如此,欧洲高血压指南2013进一步强调了要增加以靶器官损害为导向的高血压治疗的关注。强调的四个靶器官损害标志物包括MAU(微量白蛋白尿),PWV(脉搏波速度),LVH(左心室肥大)和颈动脉斑块。由此可见,欧洲高血压指南2013与旧指南相比,靶器官损害干预收到高度关注。 DA2014指南首次明确对高伴糖患者提出MAU的起始治疗推荐: 1病程≥ 1年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者从诊断开始,应该每年评估尿白蛋白排泄率(B级证据);2糖尿病患者如果血压正常且白蛋白排泄率>30mg/24h,不建议应用ACEI或ARB作为糖尿病肾脏疾病的一级预防(B级证据) ;3除了妊娠期间外,推荐使用ACEI或ARB治疗中度升高(30-299 mg/24h)(C级证据)或高水平(≥ 300 mg/24h)的尿蛋白排泄率(A级证据) ;4对于糖尿病伴糖尿病肾脏病疾病的患者(白蛋白尿<30mg/24h),不建议减少蛋白质摄入量低于一般水平,因为这并不能改变血糖控制、心血管危险因素控制或GFR下降的过程(A 级证据) 欧洲高血压指南2013对MAU患者用药也做出了明确推荐:1所有种类的降压药均可用于糖尿病患者,但当糖尿病患者合并有蛋白尿或微量白蛋白尿时,更推荐RAS抑制剂;2RAS抑制剂比其他种类降压药降低蛋白尿更有效,推荐有蛋白尿或微量白蛋白尿的高血压合并慢性肾脏病患者使用; 3对于慢性肾脏病的高血压患者,常需要联合用药才能达到目标血压,建议RAS抑制剂和其他种类降压药联用。 综上所述,欧洲和美国指南的观点更接近,基于目前证据不足的问题,2013/2014欧美最新高血压指南都建议把高伴糖患者的药物起始治疗时机延后至140/90mmHg,ADA建议为140/80mmHg。可以看出,欧美指南中更加关注无症状性靶器官损害对临床事件的预测价值,包括心脏,血管,肾脏,眼和脑。而对以靶器官损害为导向高血压治疗更加重视。 对于高伴糖患者的血压控制目标,目前我国指南仍强调采取更低的血压控制目标(>130/80 mmHg),其根本原因还是考虑到我国人群中卒中仍然高发。ACCORD研究证明在高伴糖患者中,SBP>120mmHg可减少脑血管事件,但是否>130/80mmHg就是我国高伴糖患者的最佳血压治疗目标,如何确定我国高伴糖患者的起始药物治疗时机,还需要进一步的观察和研究。
2013年3月19日,由中华预防医学会、中华医学会心血管病学分会等八大学会联合发起的中国房颤联盟(CNAFA)在京正式宣布成立。会上,联盟宣布:将每年的6月6日定为“中国房颤日”,并计划发布《中国房颤
高血压伴有血脂异常可增加心血管病发生危险。心血管病最常见的危险因素有高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等,如果能控制这些危险因素,冠心病的发病率和死亡率可以明显降低。老年高血压病患者伴有血脂异常时,除了增龄外,还同时具备了这两个或更多的心血管病危险因素。目前,国内外先后完成了一系列里程碑式的他汀类调脂试验,这些研究结果有力论证了他汀降胆固醇在冠心病及相关心血管疾病一、二级预防中的重要意义。然而,在临床实践中许多具有血脂异常等高危因素的人群、甚至已患冠心病的患者并未得到有效的调脂治疗,这一现象在老年人群中尤为突出。充分重视并积极干预老年高血压人群的血脂异常,对于提高心血管疾病的防治水平具有重要意义。流行病学背景 目前我国大约有1.6亿人存在不同程度的血脂异常,其中70%左右为60岁以上老年人。弗明翰研究表明,胆固醇水平与65岁以上老年人的心血管病死亡率以及全因死亡率密切相关。血清总胆同醇每增加10mg/dl,其新发冠心病事件的相对危险度增加1.12而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平每降低10mg/dl,其新发冠心病事件的相对危险度增加1.7~1.95。虽然随着年龄增长。老年人群中总胆固醇水平呈逐渐降低趋势,但高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症与低HDL-C血症对心血管预后的影响却更为显著。而且,增龄、血脂脂异常、高血压及其糖代谢异常等危险因素,对心血管系统的危害可能存在叠加效应。此外,代谢综合征患病率较高,特别是高龄组老人。代谢综合征是以胰岛素抵抗为中心、同时具备血压、血脂及血糖异常中的两项就构成代谢综合征的诊断。美国2000年人口普查资料显示MS已累及了24%的成人(20~70岁),并预测MS的发病率会不断上升。我国的流行病学资料显示一般人群代谢综合征患病率为13.25%,随着年龄增加患病率不断升高,45岁、55岁以上人群代谢综合征患病率分别是35岁以上人群的2倍和2.8倍,55岁以上人群患病率高达20.26%。上海社区20~74岁人群代谢综合征患病率为17.14% ,男性在45岁以上、女性在50岁以上代谢综合征患病率明显升高,65~69岁患病达到高峰。60岁以上老人代谢综合征患病率为18.83%~24.36%,高龄组达到30.33%。代谢综合征中高血压是最常见的代谢异常,发生率为61.87%,大于80岁的老人发生率为79.76%。而代谢异常的患者占高血压总数的46 67%,其中高血压伴其他1项代谢异常的患病率为19 46%,占高血压人数的31. 49%;高血压代谢综合征的患病率为28 84% ;在代谢综合征患者中合并血压异常的比例最高达到89 57%,非高血压MS患者只占10.43%。老年高血压与血脂异常的关系 老年患者高血压与血脂异常的发生并非因果关系,而是相互作用。血中总胆固醇和(或)甘油三酯水平过高,以及血中高密度脂蛋白胆固醇水平过低和(或)低密度脂蛋白胆固醇水平过高,均与动脉粥样硬化疾病的发生有密切关系,是动脉粥样硬化性疾病形成的必要因素,而动脉粥样硬化是老年人高血压的主要原因。高血压早期全身细、小动脉痉挛,日久管壁缺氧、呈透明样变性。小动脉压力持续增高时,内膜纤维组织和弹力纤维增生,导致管腔变窄,加重缺血。随着细、小动脉硬化和高血压的发展,各脏器发生继发性改变,其中以心、脑、肾最为重要。高血压可增大左心室后负荷,导致心肌肥厚与心室扩张,病情继续进展可出现心力衰竭。持久的高血压更利于脂质在大、中动脉内膜沉积而发生动脉粥样硬化(如合并冠状动脉粥样硬化)可致冠心病等一系列心肌缺血性疾病。随着年龄的增长,老年高血压呈现出收缩压高,舒张压相对较低,而脉压差增大的主要特点。其主要发病机制为大量胆固醇结晶,使动脉粥样硬化斑块随脂质含量的增高而加重,甘油三酯抑制纤维蛋白溶解,使血凝倾向增高,造成血液流变学异常,进而使血管外周阻力增强以及大动脉中层钙化沉着,这些都使大动脉弹性下降,脉压缓冲能力下降。左室收缩所产生的压力传至大动脉系统,使收缩压升高,舒张时大动脉无足够的弹性回缩,进而脉压增宽。同时,由于血压的增高引起血管伸展,刺激平滑肌细胞增生,并使内膜层和内皮细胞损伤,这都有加强了血脂沉着于动脉壁,进一步促进动脉粥样硬化的发生。老年高血压他汀类调脂治疗的机制 他汀类药物是调脂治疗的基石,它作用于肝细胞三羟基三甲基辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂,抑制胆固醇合成,并上调LDL-C受体,加速清除循环中的LDL-C,他汀类药物还有非降脂作用如改善内皮功能,稳定斑块减少炎症反应和抑制血栓形成等。因此,除了调节血脂,老年高血压患者多不同程度地存在着动脉粥样硬化,在积极降压治疗外还应重视对动脉弹性的改善。他汀类药物能够抑制平滑肌细胞的增生及迁移,增加斑块血管平滑肌和胶原含晕决定脂质含晕,抑制炎症反应,减轻白细胞粘附于内皮细胞,改善血浆纤溶活性的异常,也能够激活内皮一氧化氮合酶,增加一氧化氮释放,减少氧自由基的产生,防止脂蛋白氧化,促进高血压患者内皮功能的改善,进而恢复内皮依赖性血舒张,有利于进一步减少动脉粥样硬化斑块和高血压及其并发症的发生。已有报道发现,他汀短期治疗后,明显改善高脂血症患者小动脉弹性指数,使脉压差显著缩小。循证医学证据 他汀类药物因被视为安全、有效的降脂药物,成为各国心血管病防治指南中推荐的治疗药物。但任何药物在获益的同时都会有潜在的不良反应,并且可能随药物剂量的增加而增加。由于已有的多数临床试验是在经过严格筛选的65岁以下心血管病高危患者中完成的,因此在临床实践中使用该药强化降脂对普通人群的影响、老年人群是否能同样获益,以及长期治疗的安全性等问题,成为研究的热点。 老年高血压患者血脂代谢异常的干预中,LDL-C也是降脂治疗的主要靶目标。他汀类药物治疗高脂血症研究证实,他汀类药物能够在降低LDL-C、TG的同时升高HDL-C。HPS,PROSPER,ASCOT试验结果显示,老年人受益于降LDL-C治疗,这种强化的降LDL-C治疗能明显降低老年人心血管疾病的危险。5个医学中心对2581例个体平均随访6个月发现,接受他汀类药物治疗的人群阿尔茨海默病的发病危险下降了大约79%。4S研究中有1021例65~70岁的伴有高胆同醇血症的老年冠心病患者,平均随访5.4年,老年亚组分析显示:与安慰剂相比,辛伐他汀治疗可使全因死亡率降低34%,冠心病死亡率降低43%,严重冠脉事件减少34%.脑血管事件减少30%。其获益程度与60岁以下患者组相似。在CARE研究人选患者中,共有1283例65~74岁的伴有高脂血症的老年心肌梗死后患者,分别随机服用普伐他汀或安慰剂并平均随访5年。结果表明,与安慰剂组相比,普伐他汀(40mg/d)治疗可使主要不良冠心病事件减少32%,冠心病死亡减少45%,脑卒中减少40%。其获益程度显著大于65岁以下组。LIPID研究对其中3514例65~75岁的老年亚组分析显示,经过平均8年治疗后,普伐他汀使老年患者全因死亡率降低21%,冠心病死亡降低24%,致命性或非致命性心肌梗死减少26%,心血管疾病死亡率降低26%。并且冠心病危险因素越多,患者获益程度越大。HPS研究人选的20 536例血清总胆同醇水平≥135mg/dl的冠心病或非冠心病患者中有5806例为年龄在70~80岁的老年患者。患者随机服用辛伐他汀(40mg/d)或安慰剂并随访5年,结果发现,无论入选研究时患者基线胆同醇水平如何,老年亚组与年轻亚组终点事件发生率均有显著降低。PROSPER研究是一项专门针对老年人的大型临床试验,共人选70~82岁的有冠心病史或其危险因素、血清总胆同醇水平≥154mg/dl的患者5 804例。随机为其应用普伐他汀40mg/d或安慰剂,平均随访3.2年。结果表明,普伐他汀治疗可使一级终点(冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中)发生卒降低15%。并且患者获益与其基线LDL-C水平无关,但与基线HDL-C水平密切相关。ALLHAT 和 ASCOT两项大样本随机临床试验评估了他汀类调脂药治疗高血压的效果。前者调脂治疗效果与常规治疗相似,后者表明调脂治疗明显降低了血管事件。我国完成的 CCSPS研究表明,调脂治疗对中国冠心病的二级预防是有益的。最近的DUAAL研究、PROVET-IT研究和ARMYDA系列研究等均证实他汀类药物在减轻炎症反应、改善内皮功能、抗氧化作用和稳定斑块中有显著意义。总之,循证医学研究结果有力说明,对于老年缺血性心血管疾病的一、二级预防,应用他汀类药物进行调脂干预,可以有效降低主要终点事件的发生率,显著改善患者预后。其获益程度至少与中轻年患者等同。但是目前国际医学界尚无80岁以上高龄老年人使用他汀类药物的随机大规模临床试验结果,也缺乏老年人群用其进行降脂治疗的冠心病一级预防的临床试验证据,有关他汀类药物对老年人认知功能、心功能、免疫功能的影响亦缺乏大规模随机、对照临床研究。血脂异常防治指南 ATPⅢ血脂异常防治指南是目前国际上公认的权威指南。该指南建议,无论年龄如何,对于所有已经确诊冠心病及其等危症(糖尿病或其他动脉粥样硬化性血管疾病)或存在两个及以上危险因素、10年冠心病风险大于20%的患者,其血清LDL-C水平至少应控制在l00mg/dl以下,且可以考虑降至70mg/dl以下。若患者同时存在高甘油三酯血症或低HDL-C血症,可在他汀治疗基础上加用贝特类药物或烟酸类药物。对于中危患者(两种及以上危险因素,10年冠心病风险l0%~20%),血清LDL-C的目标值应<100mg/dl。对于上述患者血清LDL-C水平至少应降低30%~40%。我国新近颁布的《中国成人血脂异常防治指南》也同样强调血脂异常是老年人群中一个重要的心血管危险因素。该指南为老年人与普通成年人确定了相同的LDL-C目标值(即高危患者<100mg/dl,极高危患者<80mg/dl)。但该指南指出对于老年患者降脂药物剂量应个体化,起始剂量不宜过大,并根据需要在密切监测肝、肾功能与肌酸激酶的情况下更为谨慎的调整剂量。《2007中国成人血脂异常防治指南》明确指出,他汀类药物为目前降低LDL-C水平最为有效的手段。不仅适用于冠心病二级预防,对于没有冠心病的高血压、糖尿病、缺血性脑卒中患者也同样可以获益。在临床中应充分使用有效药物及其有效剂量。老年高血压他汀类调脂治疗的应用 我们在运用原有降压药治疗的基础上包括钙拮抗剂、血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、利尿剂等加用他汀药物。老年人调脂方法与年青人相似。首先是改变生活方式,饮食中减少饱和脂肪酸。但老年人不宜提倡强化降脂,而应该进行个体化调脂治疗,即使是高危患者也不宜强化降脂。最新资料显示,对比年轻患者,65岁以上的老年患者甘油三酯(TC)、胆固醇(TG)水平下降,高密度脂蛋白(HDL-C)水平稳定但抗氧化活性降低。服用相同剂量的他汀类药物,老年患者比年轻患者血脂水平要多降低3%~5%,只需要年轻患者一半的剂量,就可使老年患者的LDL-C降低6%,加上老年患者衰老、多脏器功能减退、心血管危险因素并存,尤其对80岁以上的瘦弱老年女性患者更应细加评估,否则更易发生严重不良反应。他汀类药物的标准计量和调脂水平<!--[if !vml]--><!--[endif]-->药物 剂量(mg/d ) LDL降低(%) <!--[if !vml]--><!--[endif]--> 阿托伐汀类 10 39 洛伐汀类 40 31 普伐汀类 40 34 辛伐汀类 20~40 35~41 氟伐汀类 40~80 25~35罗苏伐汀类 5~10 39~45<!--[if !vml]--><!--[endif]-->老年人在使用他汀类药物应注意疗效、不良反应(患者主诉,如肌肉酸痛等);定期检测肝功能、肌酸激酶(CK);血脂水平,首次服用他汀类药物后1个月或6~8周检查1次,其后每2~3个月检查1次,若降至理想水平并得以保持,则0.5~1年检查1次。使用他汀类药物一般不会对肝、肾功能产生明显的不良影响,如果发生则多在用药后1~3个月;他汀类药物引起转氨酶升高多为一过性,持续性升高者不超过1.2%,约0.7%导致停药;对肝、肾功能的不良影响多与合并用药(如贝特类药物、抗生素、抗癌药等)有关。服用他汀类药物致肝酶升高,若高于正常上限3倍,应立即停药,并加用保肝药物治疗;若低于正常上限3倍,应将他汀类药物减量,并同时加用保肝药物和辅酶Q10;同时须严密监测肝功能。他汀类药物致CK升高,若低于正常上限5倍,应将他汀类药物减量;若高于正常上限5倍,应即停药;同时须严密监测CK,同时应排除其他药物或因素引起CK升高的可能,如剧烈运动和肌肉损伤等目前临床干预尚存不足现象,归结原因可能是:老年高血压患者本身服用药物种类较多,是造成他汀类药物干预不足的主要原因之一。此外,随着增龄变化,老年人胆固醇水平逐渐下降,使血脂谱异常问题被掩盖;同时,这使老年人对他汀类药物比较敏感。临床中由于现有的大规模临床试验中较少包括80岁以上的高龄老年患者,其降脂疗效与安全性尚需更多的循证医学证据。因此,对于这一人群应采取较为谨慎的干预策略——既要对所存在的血脂异常进行干预,又不提倡使大剂量他汀类药物。
1879年,年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛,由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的新的历史篇章。有机硝酸酯(organic nitrates,以下简称硝酸酯)是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一,临床医生对其十分熟悉。为规范临床实践中硝酸酯的使用,中华医学会心血管病学分会,中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员共同制定此共识。一、 硝酸酯的药理学特性1.作用机制细胞水平 硝酸酯在临床应用长达百余年后,直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是,非内皮依赖性的外源性(exogenous)一氧化氮(nitric oxide,NO)供体,即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整,均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应,这一点与内源性(endogenous)NO供体形成鲜明对照,只有内皮(endothelium)结构完整、功能正常时,NO等舒血管物质才能被合成,舒缩血管物质保持平衡。内皮功能失调时,NO等舒血管物质合成减少,而缩血管物质合成增多,活性亦异常增强,参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程,而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。 硝酸酯进入体内后,在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程:通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子,激活可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC),使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加,通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),抑制细胞外Ca2+ 内流,减少细胞内 Ca2+释放,增加细胞内 Ca2+排出,从而使细胞内Ca2+水平降低,引起血管平滑肌舒张(1)。血小板内cGMP 浓度增加,Ca2+水平的降低,抑制了血小板的聚集反应,具有抗血栓作用(2,3)。硝酸酯对全身及局部循环的作用 硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒张大的容量血管,使回心血量降低,左、右心室灌注压下降,容积减小,舒张末期压力以及室壁张力随之下降,心脏前负荷降低,心脏搏出量下降,心肌氧需求量(MVO2)减少;中等剂量时,主要舒张冠脉的大、中传输动脉,使其阻力下降;高剂量时,则外周阻力小动脉舒张,血压下降,心脏后负荷降低,进一步降低MVO2,但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。 传统观念认为,硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上述降低心肌前、后负荷,使心肌氧耗量下降所致(4)。近些年来愈来愈多的证据表明,其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发挥着同等重要的作用。 在冠脉循环局部,硝酸酯除可舒张心外膜大的传输动脉外,还可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛,舒张侧枝循环动脉,使侧枝循环血流增加,改善缺血区域的血流供应,扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉(5)。心肌缺血时,远端和侧枝动脉由于缩血管物质的效应而呈紧张性的收缩状态(6),进一步恶化冠脉灌注,而硝酸酯对其产生明确的舒张效应,改善冠状动脉的内皮功能(7,8)。硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧枝动脉,而对微动脉不产生舒张效应,在治疗冠心病时可有效避免“冠脉窃血”现象的发生,这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁等形成鲜明对照。后者由于选择性地显著扩张微动脉,而对大、中动脉的作用较弱或缺如,造成缺血区血流向非缺血区流动,易于导致冠脉窃血。目前已有研究表明,造成上述现象发生的原因,可能与在冠脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需要的特异性的代谢酶有关,而硝普钠等经非酶代谢途径,在冠脉循环中直接产生NO,使微动脉扩张(7)。 硝酸酯的肺部循环效应亦发挥重要的临床作用。其可降低左、右心室的灌注压力,以及肺静脉压力和肺毛细血管锲压,同时扩张阻力小动脉,减轻心脏后负荷,使心室射血阻力下降,中等程度增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量。但硝酸酯作用于功能正常的心脏,血液动力学效应显著不同,心输出量减少而非增加(9)。硝酸酯可扩张肺小动脉血管床,在临床上对继发性肺动脉高压有一定的缓解作用,但对原发性肺动脉高压的治疗无明确的有益作用(10)。 由于硝酸酯药物亦可扩张脑血管床,使脑部血容量增加,故此类药物在颅内压升高时禁止使用(10)。 硝酸酯的抗血小板聚集,抗栓,抗增殖效应,以及改善主动脉的顺应性,降低主动脉收缩压等机制,在治疗作用中可能发挥协同效应(10)。2. 硝酸酯的药代动力学特点 硝酸酯包括:硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG),二硝酸异山梨醇酯(Isosorbide dinitrate,ISDN),单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide 5-mononitrate, ISMN)和戊四硝酸醇酯(Pentaerythritol tetranitrate,PT),赤藻糖醇四硝酸酯(Erythritol tetranitrate, ET),其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著(10)。 NTG是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆,肝脏的首关清除效应强,口服生物利用度小于10%,因此,不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。NTG半衰期很短,仅约数分钟,停止静脉滴注或透皮贴剂移除后,血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。NTG在血管壁进行代谢,静脉血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。早期研究显示,舌下含服NTG后,最低有效血药浓度为1ng/mL(11),但需要强调的是在临床中监测NTG的血浆浓度没有实际意义,因为持续应用NTG后将产生耐药性,血药浓度与临床疗效之间缺乏关联性(10)。NTG舌下含片的性质不稳定,有效期仅为3个月左右,因此,为确实保证其在急性缺血发作时能及时发挥治疗作用,应嘱患者将药片持续放置于出厂时提供的原始密闭的棕色小玻璃瓶中,避光保存,每三个月需重新更换一瓶新药。静脉滴注NTG时,由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附NTG溶液,使药物浓度损失40-50%,因而,临床上静脉滴注NTG时应选用特殊的非吸附型输液器(10)。 ISDN自1947年问世后,业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯,其肝脏的首关清除效应明显低于NTG,口服剂型常用,但生物利用度仍较低,约为20-25%。ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟,在血中存在时间短,药理学活性很低,在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ISMN和5-ISMN,后者半衰期4-6小时,发挥主要的后续延长的药理学作用(50-60%),而前者活性较弱,几乎无实际临床意义。 ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯,1978年开始用于临床,口服后无肝脏的首关清除效应,生物利用度近乎100%。无需经过肝脏代谢,母药直接发挥药理学特性,半衰期长达4-5小时。临床常用硝酸酯的药代动力学特点见表1(10),ISDN与ISMN的主要区别见表2(10)。表1. 常见硝酸酯的药代动力学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG0.3-0.62-520-30 min舌下含服ISDN2.5-105-2045-120 min口服ISDN10-60 bid, tid15-452-6 h口服ISDN-SR80-120 qd60-9010-14 h口服ISMN20 bid30-603-6 h口服ISMN-SR60-120 qd60-9010-14 h表2. ISDN和5-ISMN的药代动力学区别ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60 min4-5 h活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN无血浆水平低高剂型#IV,SL,膏剂,喷剂,平片,SR平片,SR# IV:静脉,SL:舌下含服,SR:缓释片。美国只有口服及舌下含服剂型。3. ISMN静脉制剂的使用缺乏合理性 由于静脉滴注NTG具有起效快,代谢快,剂量易于控制,便于调整等优点,在控制急性心肌缺血发作,急性心力衰竭和肺水肿治疗中占据重要地位(10)。加之其口服途径需历经强烈的肝脏首关清除效应,生物利用度小于10%,而静脉制剂直接进入血液循环,避免了肝脏首关清除效应带来的血药浓度损失,因此其存在具有药代动力学和临床应用的合理性。而ISMN口服无需经历肝脏的首关清除效应,口服吸收完全,生物利用度近乎100%,故从药代动力学的角度,ISMN无需制成静脉制剂。此外研究还显示,静脉滴注ISMN后,起效、达峰、达到稳态的血药浓度时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂(12-14)。若采用弹丸式静脉推注的方法,可使ISMN作用时间明显加快,但弹丸式法将造成给药初期血流动力学的急剧变化,以及难以预计的后期药物蓄积效应,为临床治疗带来极大的不确定性,因此临床应用中不应以弹丸式静脉推注任何硝酸酯制剂。综上所述,静脉ISMN在临床应用中缺乏合理性,应予以摈弃。欧美国家亦无ISMN静脉剂型用于临床(10,15-17)。二、硝酸酯耐药性的发生机制和预防方法 由于硝酸酯的耐药性普遍存在,迅速发生,明显限制其治疗效应,成为困扰临床使用的主要问题,须引起足够重视。任何剂型的硝酸酯若使用不正确,连续用药超过24小时均可出现耐药,如24小时连续静点NTG,或不撤除透皮NTG贴剂,以及以非耐药方式口服几个剂量的ISDN或ISMN之后等(10)。早在1888年Stewart即已报告这一现象的发生,随着硝酸酯的长期广泛应用,其普遍存在的耐药性日益受到临床的高度关注,但其确切的发生机理由于涉及环节复杂,至今仍未完全清楚。发生机理 所谓硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。可分为如下三类:短期(1天)连续使用后的所谓“假性耐药(pseudotolerance)”,长期连续使用(3天以上)后的“真性耐药”,亦称“血管性耐药(vascular tolerance)”(18),以及“交叉性耐药(cross-tolerance)”,即使用一种硝酸酯后,引起其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂,以及内源性NO等的舒血管作用的下降。与血管性耐药有关的典型现象是撤除硝酸酯治疗后,心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重,即所谓的撤药或反跳效应(withdrawal or rebound effect)。硝酸酯耐药与硝酸酯抵抗(resistance)不同,后者是指重度心力衰竭时,在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象,见以下硝酸酯在心力衰竭治疗中的相关内容。 连续低剂量使用NTG24小时出现的假性耐药可能与神经激素的反向调节(neurohormonal counterregulation)和血管容量增加有关,即所谓的“神经激素调节学说(neurohormonalconcept)”。NTG使用后动脉血压下降,反射性引起压力感受器兴奋,激活交感肾上腺和肾素血管紧张素(RAAS)系统,导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率,血管加压素,肾素,血管紧张素II和醛固酮等的水平增加。这些变化并非是NTG特异性的,其它 血管扩张剂使用后亦伴随此现象的发生。这类神经激素的反向激活程度与药物的剂量呈正相关。NTG所致的血管容量增加与NTG导致的静水压(starling force)改变和/或醛固酮介导的水钠潴留相关(18)。长期应用硝酸酯后引起血管自身结构和功能改变而导致的耐药,称为血管性耐药,即所谓的真性耐药。目前认为血管性耐药与交叉性耐药的发生机制相似,可能与血管内过氧化物的生成(superoxide formation)过多,导致蛋白激酶C异常激活,缩血管物质的生物活性过度增强,即所谓的“氧化应激学说(oxidative stress concept)”,以及硝酸酯生物活性/转化过程异常,导致NO合成减少,功能异常,即所谓的“生物活性/转化异常学说(abnormalbioactivatio/biotransformation concept)”。大量的人体和动物研究证实,上述学说中的如下多个环节均可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞功能受损,在血管性耐药的发生过程中发挥重要作用:PKC激活还原型辅酶A(NADPH)氧化酶,导致内皮和血管平滑肌细胞内过氧化物的生成增多;PKC直接抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性;过氧化物导致内皮源性NOS的非偶联(uncoupling)作用增加;血管平滑肌PKC活性增加导致缩血管物质活性的异常增高;线粒体内乙醛脱氢酶2(ALDH2)和胞浆内质网中细胞色素P450酶的活性下降,导致硝酸酯的生物活性/转化受损;过氧化物抑制血管平滑肌细胞内sGC的活性,使cGMP水平降低;通过磷酸二酯酶(PDE)介导的cGMP失活作用的增加;和过氧化物抑制前列环素合成酶(PGI-S)的活性,导致PGI2的合成减少等(18)。 非正确持续使用硝酸酯后产生的耐药,造成内皮功能受损,两者如影相随,彼此形成恶性循环,若不加以纠正,对患者预后可能产生不利影响(19,20)。预防硝酸酯耐药或交叉性耐药的方法 根据硝酸酯耐药性发生机制的学说,临床曾探讨多种途径预防耐药性的发生,如合并使用抑制交感肾上腺活性的b-受体阻滞剂,抑制RAAS系统活性的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB),降低氧化张力的他汀类药物,肼苯哒嗪,维生素C,维生素E,以及改善硝酸酯生物/转化活性的巯基供体类药物,PKC拮抗剂和叶酸等,但是不同研究之间结果相互矛盾,这些途径均未完全定论(18,21-41)。 临床上预防硝酸酯耐药最可靠和使用最普遍的方法是提供24小时血药浓度的偏心分布。即通过间断(intermittent dosing)或偏心(eccentric dosing)给药模式,提供24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期(nitrate free interval)或低硝酸酯浓度期(nitrate low interval),如应用NTG透皮贴剂10-14小时后即应撤除,口服普通平片的ISDN和ISMN时,两次给药的间隔为6-8小时,缓释剂型则每天给药一次。表3列举了常用硝酸酯药物偏心给药的方法(10,42-48)。表3. 预防硝酸酯耐药的推荐的偏心给药方案剂型剂量参考文献ISDN(Dilatrate-SR)30mg7 AM, 1 PM*Thadani&Lipicky (1994)ISMN(Monoket, Ismo, Elantan)20mg8 AM和3 PMParker(1993)ISMN延释片(Imdur)120-240 mg每天Chrysant (1993)透皮肤NTG贴片7.5-10 mg/12 h12小时后移除贴片DeMots (1989)阶段性释放NTG贴片15 mg大部分在最初12h释放Parker (1989)*AM:早晨;PM:下午 间断(NTG静脉滴注或透皮贴剂12小时后撤除等)或偏心给药(ISDN和ISMN普通平片)方法提供的至少10小时的无硝酸酯浓度期,可有效预防硝酸酯耐药或交叉耐药的发生,却不可避免地出现如下不良后果:一是若无其它 措施存在,在无硝酸酯浓度期患者丧失了应有的保护作用;二是血管反跳效应,即心肌缺血发生频率增加和/或程度加重,甚至导致心肌梗死和死亡(10,18,21)。其发生机理与内皮功能受损,缩血管物质的反应性异常增强有关,因而预防血管反跳效应的有效方法是在无硝酸酯浓度期合并使用b-受体阻滞剂,或/和加用ACEI。在无硝酸酯浓度期缺血或心绞痛发作时亦可临时舌下含服NTG或ISDN,终止发作(10,18,49)。 随机临床试验和血液动力学研究均证实缓释ISMN,如依姆多(Imdur)等,由于药物制剂工艺(Durules技术)的先进性,提供了24小时血药浓度的优化分布(50)。口服60mg或120mg Imdur后,约30-60分钟起效,4-6小时达峰,有效血药浓度覆盖10-12小时,其后12-14小时血药浓度低于治疗窗的下限,可有效避免耐药性的发生(51-54),而谷底药物浓度并非完全消失,而是处于“低浓度(nitrate-low)”状态,可抑制血管反跳效应的发生(55)。因此,一天口服一次Imdur,在发挥抗缺血效应的同时,既可有效避免耐药性的发生,亦不出现血管反跳效应,加之无论进餐与否均不影响其达峰时间,肝肾功能不良以及老年人均无需调整剂量,因此Imdur可作为需要长期硝酸酯治疗者的优先选择(50)。三、硝酸酯的治疗适应症硝酸酯的临床适应症及相应作用机理见表4(10)。表4. 硝酸酯的作用机制与临床适应症的关系冠心病减少心肌耗氧量减小左心室容积降低左心室灌注压降低左心室收缩压降低血管阻力改善主动脉顺应性,降低主动脉收缩期压力增加冠脉血供舒张心外膜下冠脉扩张冠脉狭窄部位改善冠脉内皮功能扩张冠脉侧枝血管或远端小动脉抗血小板,防止血栓形成充血性心力衰竭减小左、右心室容积收缩功能不全降低左、右心室灌注压降低体循环血管阻力降低动脉压降低肺动脉压和右心房压改善内皮功能冠脉疾病的病人:增加冠脉血流减少二尖瓣返流舒张功能不全降低左右心室灌注压,减轻肺充血高血压降低收缩压降低体循环血管阻力改善主动脉顺应性,降低主动脉收缩期压力1.冠心病急性冠脉综合征2007-2009年,美国AHA/ACC和欧洲ESC都相继颁布了更新版的急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南,以及不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南,可统称为急性冠脉综合征(ACS)指南。在这些更新版本的指南其中,所涉及的硝酸酯的抗缺血和抗心绞痛的相关内容相近,且与之前的版本无明显改变。 在ACS的急性期,对无禁忌症的进行性缺血患者,可立即舌下含服0.4mgNTG,之后可每隔5分钟追加给药,最多3次,同时评估静脉应用NTG的必要性。在最初48小时内,对缺血持续存在、高血压和肺水肿的患者可考虑使用静脉滴注NTG,起始剂量为5-10mg/min(非吸附性输液器),每3-5分钟递增剂量一次,5-20mg /min/次,剂量上限一般不超过200 mg /min。剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否,以及是否达到血压效应。若患者的缺血症状或体征减轻,无须为达到血压效应而继续增加剂量。倘若缺血症状或体征没有减轻,则逐渐增加剂量直至出现血压效应。既往血压正常者,NTG递增剂量时不应将收缩压(SBP)降至口臭。长期大剂量使用硝酸酯可能引发罕见而严重的高铁血红蛋白血症,系血红蛋白被氧化为高铁血红蛋白所致,一旦出现应予静脉注射亚甲蓝(1-2mg/kg)纠正(10,42)。但有研究显示,连续使用3-4周的300-400 μg/min静脉NTG,亦未出现高铁血红蛋白血症(92)。静脉NTG可引起肝素抵抗现象,可能由其自身或溶剂丙二醇所致,由于研究结果的不一致性,目前临床使用静脉NTG是否需常规增加肝素用量尚无定论(10,93-96)。 急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌症,其降低右心室充盈压,可使业已下降的心输出量进一步恶化。硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主动脉瓣狭窄的患者。硝酸酯降低心脏前后负荷,当左室流出道存在严重的固定梗阻时,可出现致命性的低血压。硝酸酯也应慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者,因其扩张容量血管床,减少回心血量,使已经下降的舒张期灌注压进一步降低,导致心输出量更加低下。由于可造成难以纠正的低血压等严重情况,硝酸酯禁止与磷酸二酯酶抑制剂(西地那非等)合用。既往曾认为硝酸酯禁用于青光眼患者,但并无明确证据显示其可增加眼内压,因此青光眼并非禁忌症(10,42,96)。 作为外源性NO供体的硝酸酯,是历史长达百余年的常用心血管药物,广泛用于冠心病和急性心力衰竭等的治疗,但若不高度重视普遍存在和迅速发生的耐药反应等,不仅将限制其疗效的充分发挥,而且还可能影响血管内环境的稳定性,对疾病的预后产生不良影响。严格掌握硝酸酯的适应症,选择合适的剂型,采用正确的给药方法等是目前临床实践中亟待解决的问题。制定此专家共识希望对规范硝酸酯的临床使用有所裨益。
高血压病人是否需要治疗不仅仅取决于血压水平,而且要根据有无其他危险因素。用于危险性分层的危险因素有:⑴收缩压和舒张压的水平。1级:收缩压在140~159mmHg,舒张压在90~99mmHg;2级:收缩压在160~179mmHg,舒张压在100~109mmHg;3级:收缩压≥180mmHg,舒张压≥110mmHg。⑵男性55岁以上,女性65岁以上。⑶吸烟。⑷总胆固醇>5.72毫摩尔/升。⑸糖尿病。⑹早发的心血管疾病家族史(发病年龄男性小于55岁或女性小于65岁)。最近世界卫生组织根据资料将心血管病的绝对危险分成4组:⑴低危组:包括男性不足55岁或女性不足65岁的1级高血压、没有其他危险因素者。这组病人10年内发生主要心血管事件的危险小于15%。⑵中危组:包括不同血压水平和心血管病危险因素的病人。有些人血压水平较低但有其他危险因素存在,或血压水平较高但无危险因素或较少危险因素。这组是否需要药物治疗或者需观察多长时间才开始药物治疗,医生的判断至关重要。这组病人10年内发生主要心血管事件的危险在15%~20%。⑶高危组:包括3个或3个以上危险因素或有糖尿病或心脑血管损害的1级和2级高血压,或者3级高血压而无其他危险因素者。这组病人10年内发生主要心血管事件的危险在20%~30%。⑷极高危组:这组病人包括3级高血压且有一个以上危险因素或伴有高血压引起的并发症。这组病人心血管事件的危险最高,10年内主要心血管事件的危险超过30%。因此,需要积极治疗。影响高血压病人预后的因素有很多。首先,前面已叙及的发生心血管疾病的危险因素是决定高血压病人预后的原因之一,血压持续升高,伴有血脂异常,有肥胖及高血糖,年龄偏大,有吸烟并缺少运动,有心脑血管事件的家族史都是影响高血压病人预后的因素,这些危险因素越多,预后就越差。其次,高血压所致的心、脑、肾、眼底等并发症也影响高血压病人的预后。心电图、超声心动图或胸片提示有左心室肥厚,超声或X线证实在颈、髂、股或主动脉有动脉粥样斑块,尿中出现蛋白或血中肌酐浓度升高,眼底检查发现视网膜动脉狭窄都说明高血压病人在不同程度上出现了心、脑、肾、眼底等器官的损害,而并发症一旦出现,都将不可逆地加重高血压的病情,影响预后。再次,伴随的其他疾病也将影响高血压病人的预后。如脑中风、冠心病、心肌梗死、糖尿病肾病、夹层动脉瘤、各种动脉狭窄缺血性疾病,都可以同时影响高血压病人的预后。因此,高血压病人应综合评价、综合治疗。 (唐玉清)高血压分级及心血管危险分层和心血管危险因素:其实这是一个原发性高血压完整诊断。临床上一般对原发性高血压患者血压进行分级和注明所属心血管危险分层,以便于对其进行个体化干预和治疗。1、高血压分级1级 140~159 或 90~992级 160~179 或 100~1093级 ≥180 或 ≥1102、高血压患者心血管危险分层标准其他危险因素和病史血压(mmHg)1级 2级 3级无其他危险因素 低危 中危 高危1-2个危险因素 中危 中危 极高危3个以上危险因素或糖 高危 高危 极高危尿病或靶器官损伤有并发症 极高危 极高危 极高危3、心血管危险因素:男性>55岁,女性>65岁;吸烟;血胆固醇>5.72ummol/L;糖尿病;早发心血管疾病家族史;靶器官损伤:左心室肥厚;蛋白尿和/或血肌酐轻度升高;动脉粥样斑块;视网膜病变;并发症:心脏疾病;脑血管疾病;肾脏疾病;血管疾病;重度高血压性视网膜病变。高血压分层定义(1)确定分层的4个依据:根据高血压患者的①血压分级,②结合危险因素、③靶器官损害以及④并存的临床情况等影响预后的因素确定危险分层。 (2)危险度分为4层:按危险因素、靶器官损伤及并存临床情况的合并作用,将危险量化为低危、中危、高危、很高危四层。低危层:高血压1级、无其他危险因素者。中危层:高血压2级或1~2级同时有1~2个危险因素者。高危层:高血压1~2级同时有3种或更多危险因素、或兼患糖尿病或靶器官损伤者;或高血压3级而无其他危险因素者。很高危层:高血压3级同时有1种以上危险因素或靶器官损害,或高血压1~3级并有临床相关疾病者。
中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会前言急性心力衰竭(心衰)临床上以急性左心衰竭最为常见,急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重,造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加,引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重,从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基础上急性加重,大多数表现为收缩性心衰,也可以表现为舒张性心衰;发病前患者多数合并有器质性心血管疾病。对于在慢性心衰基础上发生的急性心衰,经治疗后病情稳定,不应再称为急性心衰。急性心衰常危及生命,必须紧急施救和治疗。近10余年,尽管对于慢性心衰的基础和临床研究已取得长足进步,但急性心衰的临床工作仍存在以下问题:(1)临床研究,尤其大样本前瞻性随机对照试验很少,临床证据匮乏,使得目前各国指南中关于治疗的推荐多数基于经验或专家意见,缺少充分的证据支持;(2)我国自己的研究严重滞后,缺少临床资料,甚至基本的流行病学材料也不够齐全;急性心衰的处理各地缺少规范,急性心衰的病死率虽有下降但仍是心原性死亡的重要原因,成为我国心血管病急症治疗的一个薄弱环节。鉴于上述理由,中华医学会心血管病学分会决定编撰我国的“急性心力衰竭的诊断和治疗指南”,以提高对这一心脏病急重症临床处理的水平。中华医学会心血管病学分会心衰专业组组建了这一工作的撰写组和专家组,并确定了对指南编写的基本原则:(1)要充分汲取这一领域的新近展。新技术、新方法,借鉴国外主要心血管病学术组织近几年制定和颁布的各种指南;(2)要根据我国的国情和临床处理的传统习惯以及已证实行之有效的方法与经验,包括我国近几年编写的心衰及相关疾病的指南与专家共识,使其负荷我国国情;(3)为基础单位和各级医院临床医师提供能够接受的乐意使用的指导性文件。本指南按国际通用的方式,标示了药物和各种治疗方法应用的推荐类别和证据水平分级。推荐类别:Ⅰ类为已证实和(或)一致认为有益和有效:Ⅱ类为疗效的证据尚不一致或有争议,其中相关证据倾向于有效的为Ⅱa类,尚不充分的为Ⅱb类;Ⅲ类为已证实或一致认为无用和无效,甚至可能有害。证据水平分级:证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析为A级;证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究为B级;证据来自小型研究或专家共识为C级。急性心衰的流行病学美国过去10年中,因急性心衰而急诊就医者达1千万例次。急性心衰患者中约15~20%为首诊心衰,大部分则为原有的心衰加重。所有引起慢性心衰的疾病都可导致急性心衰。晚近,随慢性心衰患者数量逐渐增加,慢性心功能失代偿和急性心衰发作,业已成为心衰患者住院的主因,每年心衰的总发病率为0.23%~0.27%。急性心衰预后很差,住院病死率为3%,60d病死率为9.6%,3年和5年病死率分别高达30%和60%。急性心肌梗死所致的急性心衰病死率更高。急性肺水肿患者的院内病死率为12%,1年病死率达30%。我国对42家医院1980、1990、2000年3个时段住院病历所作回顾性分析表明,因心衰住院约占住院心血管病患者的16.3%~17.9%,其中男性占56.7%,平均年龄为63~67岁,60岁以上者超过60%;平均住院时间分别为35.1、31.6和21.8d。心衰病种主要为冠心病、风湿性心瓣膜病和高血压病。在这20年时间中,冠心病和高血压病分别从36.8%和8.0%增至45.6%和12.9%,而风湿性心脏病则从34.4%降至18.6%;入院时的心功能都以Ⅲ级居多(42.5%~43.7%)。此种住院患者基本为慢性心衰的急性加重。急性心衰的病因和病理生理学机制一、急性左心衰竭的常见病因1.慢性心衰急性加重。2.急性心急坏死和(或)损伤:(1)急性冠状动脉综合征如急性心肌梗死或不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞伴机械性并发症、右心室梗死;(2)急性重症心肌炎;(3)围生期心肌病;(4)药物所致的心肌损伤与坏死,如抗肿瘤药物和毒物等。3.急性血流动力学障碍:(1)急性瓣膜大量反流和(或)原有瓣膜反流加重,如感染性心内膜炎所致的二尖瓣和(或)主动脉瓣穿孔、二尖瓣腱索和(或)乳头肌断裂、瓣膜撕裂(如外伤性主动脉瓣撕裂)以及人工瓣膜的急性损害等;(2)高血压危象;(3)重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄;(4)主动脉夹层;(5)心包压塞;(6)急性舒张性左心衰竭,多见于老年控制不良的高血压患者。二、急性左心衰竭的病理生理机制1.急性心急损伤和坏死:缺血性心脏病合并急性心衰主要有下列3种情况:(1)急性心肌梗死:主要鉴于大面积的心肌梗死;有时急性心肌梗死也可首先表现为急性左心衰竭症状,尤其老年患者和糖尿病患者;(2)急性心肌缺血:缺血面积大、缺血严重也可诱发急性心衰,此种状况可见于梗死范围不大的老年患者,虽然梗死面积较小,但缺血面积大;(3)原有慢性心功能不全,如陈旧性心肌梗死或无梗死史的慢性缺血性心脏病患者,在缺血发作或其他诱因下可出现急性心衰。此外,一些以急性左心衰竭为主要表现的患者可能没有明显的胸痛症状,但当存在相应危险因素的情况下可能是缺血性心脏病所致。心肌缺血及其所产生的心急损伤使部分心肌处在心肌顿抑和心肌冬眠状态,并导致心功能不全。当冠状动脉血流及氧合恢复,冬眠心肌功能迅速改善,而顿抑心肌心功能不全仍继续维持一段时间,当对正性肌力药物有反应。严重和长时间的心肌缺血必将造成心肌不可逆的损害。急性心肌梗死或急性重症心肌炎等可造成心急坏死,使心脏的收缩单位减少。高血压急症或严重心律失常等均可使心脏负荷增加。这些改变可产生血流动力学紊乱,还可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统,促进心衰患者病情加剧和恶化。上述病理生理过程可因基础病变重笃而不断进展,或在多种诱因的激发下迅速发生而产生急性心衰。2.血流动力学障碍:急性心衰主要的血流动力学紊乱有:(1)心排血量(CO)下降,血压绝对或相对下降以及外周组织器官灌注不足,导致出现脏器功能障碍和末梢循环障碍,发生心原性休克。(2)左心室舒张末压和肺毛细血管楔压(PCWP)升高,可发生低氧血症、代谢性酸中毒和急性肺水肿。(3)右心室充盈压升高,使体循环静脉压升高、体循环和主要脏器淤血、水钠滞留和水肿等。3.神经内分泌激活:交感神经系统和RAAS的过度兴奋是机体在急性心衰时的一种保护性代偿机制,当长期的过度兴奋就会产生不良影响,使多种内源性神经内分泌与细胞因子激活,加重心急损伤、心功能下降和血流动力学紊乱,这又反过来刺激交感神经系统和RAAS的兴奋,形成恶性循环。4.心肾综合征:心衰和肾功能衰竭常并存,并互为因果临床上将此种状态称之为心肾综合征。心肾综合征可分为5种类型;1型的特征是迅速恶化的心功能导致急性肾功能损伤;2型的特征为慢性心衰引起进展性慢性肾病;3型是原发、急速的肾功能恶化导致急性心功能不全;4型系由慢性肾病导致心功能下降和(或心血管不良事件危险增加;5型特征是由于急性或慢性全身性疾病导致心肾功能同时出现衰竭。显然,3型和4型心肾综合征均可引起心衰,其中3型可造成急性心衰。5型心肾综合征也可诱发心衰甚至急性心衰。5.慢性心衰的急性失代偿:稳定的慢性心衰可以在短时间内急剧恶化,心功能失代偿,表现为急性心衰。其促发因素中较多见为药物治疗缺乏依从性、严重心肌缺血、重症感染、严重的影响血流动力学的各种心律失常、肺栓塞以及肾功能损伤等。三、急性右心衰竭的病因和病理生理机制急性右心衰竭多见于右心室梗死、急性大块肺栓塞和右侧心瓣膜病。右心室梗死很少单独出现,常合并于左心室下壁梗死。患者往往有不同程度的右心室功能障碍,其中约10%~15%可出现明显的血流动力学障碍。此类患者血管闭塞部位多在右冠状动脉开口或近段右心室侧支发出之前。右心室梗死所致的右心室舒缩活动障碍使右心室充盈压和右心房压升高;右心室排血量减少导致左心室舒张末容量下降、PCWP降低。急性大块肺栓塞使肺血流受阻,出现持续性严重肺动脉高压,使右心室后负荷增加和扩张,导致右心衰竭;右心排血量降低导致体循环和心功能改变,出现血压下降、心动过速、冠状动脉灌注不足;对呼吸系统的影响主要是气体交换障碍;各种血管活性药物的释出,使广泛的肺小动脉收缩,增加了缺氧程度,又放射性促进肺动脉压升高,形成恶性循环。右侧心瓣膜病所致急性右心衰竭不常见,且多为慢性右心衰竭,只有急性加重时才表现为急性右心衰竭。急性心衰的临床分类与诊断一、临床分类国际上尚无统一的急性心衰临床分类。根据急性心衰的病因、诱因、血流动力学与临床特征作出的分类便于理解,也有利于诊断和治疗。1.急性左心衰竭:(1)慢性心衰急性失代偿,(2)急性冠状动脉综合征,(3)高血压急症,(4)急性心瓣膜功能障碍,(5)急性重症心肌炎和围生期心肌病,(6)严重心律失常。2.急性右心衰竭。3.非心原性急性心衰:(1)高心排血量综合征,(2)严重肾脏疾病(心肾综合征),(3)严重肺动脉高压,(4)大块肺栓塞等。二、急性左心衰竭的临床表现1.基础心血管疾病的病史和表现:大多数患者有各种心脏病的病史,存在引起急性心衰的各种病因。老年人中的主要病因为冠心病、高血压和老年性退行性心瓣膜病,而在年轻人中多由风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病、急性重症心肌炎等所致。2.诱发因素:常见的诱因有:(1)慢性心衰药物治疗缺乏依从性;(2)心脏容量超负荷;(3)严重感染,尤其肺炎和败血症;(4)严重颅脑损害或剧烈的精神心理紧张与波动;(5)大手术后;(6)肾功能减退;(7)急性心律失常如室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)、心房颤动(房颤)或心房扑动伴快速心室率、室上性心动过速以及严重的心动过缓等;(8)支气管哮喘发作;(9)肺栓塞:(10)高心排血量综合征如甲状腺机能亢进危象、严重贫血等;(11)应用负性肌力药物如维拉帕米、地尔硫卓、β受体阻滞剂等;(12)应用非甾体类抗炎药;(13)心肌缺血(通畅无症状);(14)老年急性舒张功能减退;(15)吸毒;(16)酗酒;(17)嗜铬细胞瘤。这些诱因使心功能原来尚可代偿的患者骤发心衰,或者使已有心衰的患者病情加重。3.早期表现:原来心功能正常的患者出现原因不明的疲乏或运动耐力明显减低以及心率增加15~20次/分,可能是左心功能降低的最早期征兆。继续发展可出现劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、睡觉需用枕头抬高头部等;检查可发现左心室增大、闻及舒张早期或中期奔马律、P2亢进、两肺尤其肺底部有湿罗音,还可有干湿啰音和哮鸣音,提示已有左心功能障碍。4.急性肺水肿:起病急骤,病情可迅速发展至危重状态。突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感,呼吸频率可达30~50次/分;频繁咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰;听诊心率快,心尖部常可闻及奔马律;两肺满布湿罗音和哮鸣音。5.心原性休克:主要表现为:(1)持续低血压,收缩压降至90mmHg以下,或原有高血压的患者收缩压降低≥60mmHg,且持续30分钟以上。(2)组织低灌注状态,可有:①皮肤湿冷、苍白和紫绀,出现紫色条纹;②心动过速>110次/分;③尿量显著减少(和哮喘持续状态、急性大块肺栓塞、肺炎、严重的慢性阻塞性肺病(COPD)尤其伴感染等相鉴别,还应与其他原因所致的非心原性肺水肿(如急性呼吸窘迫综合征)以及非心原性休克等疾病相鉴别。八、急性右心衰竭的临床表现、诊断和鉴别诊断急性右心衰竭的诊断需根据病因。1.右心室梗死伴急性右心衰竭:如心肌梗死时出现V1、V2导联ST段压低,应考虑右心室梗死,当然也有可能为后壁梗死,而非室间隔和心内膜下心肌缺血。下壁ST段抬高心肌梗死伴血流动力学障碍应观察心电图V4R导联,并作经胸壁超声心动图检查,后者发现右心室扩大伴活动减弱可以确诊右心室梗死。右心室梗死伴急性右心衰竭典型者可出现低血压、颈静脉显著充盈和肺部呼吸音清晰的三联症。2.急性大块肺栓塞伴急性右心衰竭:典型表现为突发呼吸困难、剧烈胸痛、有濒死感,还有咳嗽、咯血痰、明显发绀、皮肤湿冷、休克和晕厥,伴颈静脉怒张、肝肿大、肺梗死区呼吸音减弱、肺动脉瓣区杂音。如有导致本病的基础病因及诱因,出现不明原因的发作性呼吸困难、紫绀、休克,无心肺疾病史而突发的明显右心负荷过重和心衰,都应考虑肺栓塞。3.右侧心瓣膜病伴急性右心衰竭:主要为右心衰竭的临床表现,有颈静脉充盈、下肢水肿、肝脏淤血等。急性右心衰竭临床上应注意与急性心肌梗死、肺不张、急性呼吸窘迫综合征、主动脉夹层、心包压塞、心包缩窄等疾病相鉴别。急性心衰诊断和评估要点◆应根据基础心血管疾病、诱因、临床表现(病史、症状和体征)以及各种检查(心电图、胸部X线检查、超声心动图和BNP/NT-proBNP)作出急性心衰的诊断,并做临床评估包括病情的分级、严重程度和预后。◆常见的临床表现是急性左心衰竭所致的呼吸困难,系由肺淤血所致,严重患者可出现急性肺水肿和心原性休克。◆BNP/NT-proBNP作为心衰的生物标志物,对急性左心衰竭诊断和鉴别诊断有肯定的价值,对患者的危险分层和预后评估有一定的临床价值。◆急性左心衰竭病情严重程度分级有不同的方法。Killip法适用于基础病因为急性心肌梗死的患者;Forrester法多用于心脏监护室、重症监护室及有血流动力学监测条件的场合;临床程度分级则可于一般的门诊和住院患者。◆急性右心衰竭主要常见病因为右心室梗死和急性大块肺栓塞。根据病史、临床表现如突发的呼吸困难、低血压、颈静脉怒张等,结合心电图和超声心动图检查,可以作出诊断。急性心衰的治疗(一)治疗目标和处理流程对患者均应根据上述各种检查方法以及病情变化作出临床评估,包括:(1)基础心血管疾病;(2)急性心衰发作的诱因;(2)病情严重程度和分级,并估计预后;(4)治疗的效果。此种评估应多次和动态进行,以调整治疗方案。(二)治疗目标1.控制基础病因和矫治引起心衰的诱因:应用静脉和(或)口服降压药物以控制高血压;选择有效抗生素控制感染;积极治疗各种影响血流动力学的快速性或缓慢性心律失常;应用硝酸酯类药物改善心肌缺血。糖尿病伴血糖升高者应有效控制血糖水平,又要防止出现低血糖。对血红蛋白低于60g/L的严重贫血者,可输注浓缩红细胞悬液或全血。2.缓解各种严重症状:(1)低氧血症和呼吸困难;采用不同方式吸氧,包括鼻导管吸氧、面罩吸氧以及无创或气管插管的呼吸机辅助通气治疗;(2)胸痛和焦虑:应用吗啡;(3)呼吸道痉挛:应用支气管解痉药物;(4)淤血症状:利尿剂有助于减轻肺淤血和肺水肿,亦可缓解呼吸困难。3.稳定血流动力学状态,维持收缩压≥90mmHg:纠正和防止低血压可应用各种正性肌力药物。血压过高者的降压治疗可选择血管扩张药物。4.纠正水、电解质紊乱和维持酸碱平衡:静脉应用攀利尿剂应注意补钾和保钾治疗;血容量不足、外周循环障碍、少尿或伴肾功能减退患者要防止高钾血症。低钠血症者应适当进食咸菜等补充钠盐,严重低钠血症(25次/分)、呼吸微弱和呼吸道分泌物多的患者。2.气管插管和人工机械通气:应用指征为心肺复苏时、严重呼吸衰竭经常规治疗不能改善者,尤其是出现明显呼吸性和代谢性酸中毒并影响到意识状态的患者。(三)血液净化治疗(Ⅱa类,B级)1.机制:此法不仅可维持水、电解质和酸碱平衡,稳定内环境,还可清除尿毒症毒素(肌酐、尿素、尿酸等)、细胞因子、炎症介质以及心脏抑制因子等。治疗中的物质交换可通过血液滤过(超滤)、血液透析、连续血液净化和血液灌流等来完成。2.适应证:本法对急性心衰有益,但并非常规应用的手段。出现下列情况之一可以考虑采用:(1)高容量负荷如肺水肿或严重的外周组织水肿,且对攀利尿剂和噻嗪类利尿剂抵抗;(2)低钠血症(血钠500umol/L或负荷急性血液透析指征的其他情况。3.不良反应和处理:建立体外循环的血液净化均存在与体外循环相关的不良反应如生物不相容、出血、凝血血管通路相关并发症、感染、机器相关并发症等。应避免出现新的内环境紊乱,连续血液净化治疗时应注意热量及蛋白的丢失。(四)心室机械辅助装置(Ⅱa类,B级)急性心衰经常规药物治疗无明显改善时,有条件的可应用此种技术。此类装置有:体外模式人工肺氧合器(ECMO)、心室辅助泵(如可置入式电动左心辅助泵、全人工心脏)。根据急性心衰的不同类型,可选择应用心室辅助装置,在积极纠治基础心脏病的前提下,短期辅助心脏功能,可作为心脏移植或心肺移植的过渡。ECMO可以部分或全部代替心肺功能。临床研究表明,短期循环呼吸支持(如应用ECMO)可以明显改善预后。(五)外科手术1.冠心病:(1)不稳定性心绞痛或心肌梗死并发心原性休克:经冠状动脉造影证实为严重左主干或多支血管病变,并在确认冠状动脉支架术和溶栓治疗无效的情况下,可进行冠状动脉旁路移植术,能够明显改善心衰。经积极的抗急性心衰药物治疗,并在机械通气、IABP等辅助下,甚至在体外循环支持下应肌力急诊手术。(2)心肌梗死后机械合并症:①心室游离壁破裂;心肌梗死后游离壁破裂的发生率约为0.8%~6.2%,可导致心脏压塞和电机械分离,猝死在数分钟内即出现;亚急性破裂并发心原性休克则为手术提供了机会,确诊后经心包穿刺减压、补液和应用药物维持下,宜立即手术。②室间隔穿孔:心肌梗死后本病发生率为1%~2%,多在1~5d内。最常见前壁心肌梗死,多见于老年、女性,院内病死率81%(SHOCK研究)。直接的诊断依据主要依靠超声心动图、心导管及左心室造影检查,可证实穿孔部位、分流量以及是否合并二尖瓣关闭不全。在药物和非药物积极积极治疗下行冠状动脉造影。确诊后若经药物可使病情稳定,尽量争取4周后手术治疗;若药物治疗(包括IABP)不能使病情稳定,应早期手术修补,同期进行冠状动脉旁路移植术。对不合并休克的患者,血管扩张剂如硝酸甘油或硝普钠可使病情有所改善;对合并心原性休克的患者,IABP对造影和手术准备可提供最有效的血流动力学支持。急诊手术对大的室间隔穿孔合并心原性休克的患者是使之存活的唯一方法,但手术病死率很高。对血流动力学稳定的患者(除非症状不显著的小缺损)也多主张早期手术治疗,因破裂缺损可能扩大。但最佳手术时机目前并未达成共识。在急性期,因坏死心肌松脆,手术有技术困难。近年来,经皮室间隔缺损封堵术用于部分经选择的患者,但尚有待进一步积累经验,以确定其应用价值。③重度二尖瓣关闭不全:本病在急性心肌梗死伴心原性休克患者中约占10%,多出现在2~7d。完全性乳头肌断裂者多在24h内死亡,而乳头肌功能不全者较为多见,且预后较好。超声心动图可确诊并测反流量和左心室功能。应在IABP支持下行冠状动脉造影。出现肺水肿者应立即作瓣膜修补术或瓣膜置换术,并同期行冠状动脉旁路移植术。2.心瓣膜疾病:除缺血性乳头肌功能不全外,因黏液性腱索断裂、心内膜炎、创伤等所致的急性二尖瓣关闭不全以及因感染性心内膜炎、主动脉夹层、胸部闭合伤等所致的急性主动脉瓣关闭不全均应尽早手术干预。此外,主动脉瓣或二尖瓣的严重狭窄以及联合心瓣膜病的心功能失代偿期也需要尽早手术。人工瓣膜血栓形成或瓣膜失功能所致的急性心衰病死率极高,超声心动图(必要时应用经食管超声心动图)可明确诊断,均应手术,尤其左心系统的血栓应立即手术。3.急性主动脉夹层:本病(尤其Ⅰ型)因高血压危象和主动脉瓣反流可出现急性心衰。超声心动图一旦明确主动脉瓣反流,应立即手术。4.其他疾病:主动脉窦瘤破裂、心脏内肿瘤(如左心房粘液瘤)以及心脏内巨大血栓形成(在左心房或肺动脉)等均会造成瓣膜反流或流出道梗阻,可引起急性心衰,需要立即手术。心脏外科手术中,心肌保护不良、心脏阻断时间延长或反复多次阻断、心脏畸形纠正不彻底、心脏移植供心缺血时间过长以及术后心包压塞等均可造成严重低心排综合征,需要给予积极的药物和非药物(包括IABP和ECMO)治疗,甚至再次手术。各种心导管检查和介入治疗并发症亦可导致急性心衰,其所致的急性心肌梗死、冠状动脉损伤、二尖瓣球囊扩张术后重度反流、封堵器脱落梗阻、心脏破损出血以及心包压塞均需要紧急手术。急性心衰处理要点◆确诊后即应采用规范的处理流程。先进行初始治疗,继以进一步治疗。◆初始治疗包括经鼻导管或面罩吸氧,静脉给予吗啡、攀利尿剂(如呋塞米)、毛花甙C、氨茶碱(或二羟丙茶碱)等。◆初始治疗仍不能缓解病情的严重患者应做进一步治疗,可根据收缩压和肺淤血状况选择应用血管活性药物包括正性肌力药、血管扩张药和缩血管药。◆病情严重或有血压持续降低(30%,提示治疗有效,预后较好。◆要及时矫正基础心血管疾病,控制和消除各种诱因。急性心衰的基础疾病处理一、缺血性心脏病所致的急性心衰1.缺血性心脏病是40岁以上人群心衰的最常见病因。通过询问病史和心血管危险因素、心电图和心急损伤标志物等检查,特别是心电图和心肌血清标志物的动态变化多数可以明确缺血性心脏病的诊断。超声心动图检查有助于了解和评价心脏的结构变化和功能。2.针对缺血性心脏病的病因治疗:(1)抗血小板治疗:对于合并急性心肌梗死和不稳定心绞痛的患者,要给予阿司匹林和氯吡格雷等强化抗血小板治疗;而对于无急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的患者,口服阿司匹林即可。(2)抗凝治疗:对于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛等患者可根据相应指南给予低分子肝素或普通肝素等抗凝治疗。(3)改善心肌供血和减少心肌耗氧的治疗,应给予口服和静脉硝酸酯类药物。(4)他汀类药物治疗。(5)对于因心肌缺血发作而诱发和加重的急性心衰(主要表现有胸痛、胸闷等症状,心电图有动态的缺血性ST-T改变),如果患者血压偏高、心率增快,可在积极控制心衰的基础治疗上慎重应用口服甚至静脉注射β受体阻滞剂,有利于减慢心率和降低血压,从而减少心肌耗氧量,改善心肌缺血和心功能。(6)对于ST断抬高急性心肌梗死,若在溶栓和急诊介入治疗时间窗内就诊并有溶栓和介入治疗指征,在评价病情和治疗风险后,如在技术上能够迅速完成同时患者家属充分理解,则可予急诊介入治疗或静脉溶栓治疗。但此时介入治疗风险较大,必要时在应用IABP支持下行介入治疗更安全。及早开通梗死相关冠状动脉可挽救濒死心肌、缩小梗死面积,有利于急性心衰的控制。对于已经出现急性肺水肿和明确的Ⅰ或Ⅱ型呼吸衰竭者则首先纠正肺水肿和呼吸衰竭。(7)合并低血压和休克者,如有条件可积极给予IABP或ECMO等机械辅助支持治疗,有助于提高抢救成功率。(8)除急诊介入治疗外,冠状动脉造影和血运重建治疗应在急性心衰得到有效缓解后进行。二、高血压所致的急性心衰其临床特点是高血压(>180/120mmHg),心衰发展迅速,CI通常正常,PCWP>18mmHg,X线胸片正常或呈间质性肺水肿。此种状态属高血压急症,应把握适当的降压速度。慢性高血压患者因血压自动调节功能受损,快速降压可导致心、脑、肾等重要脏器供血不足,快速降压会加重脏器缺血。如急性心衰病情较轻,可在24~48h内逐渐降压;病情重、伴肺水肿患者应在1h内将平均动脉压较治疗前降低≤25%,2~6h降至160/100~110mmHg,24~48h内使血压逐渐降至正常。优先考虑静脉给予硝酸甘油,亦可应用硝普钠。呋噻米等襻利尿剂静脉给予能起辅助降压之效。乌拉地尔适用于基础心率很快、应用硝酸甘油或硝普钠后心率迅速增加而不能耐受的患者。三、心瓣膜病所致的急性心衰任何内科治疗和药物均不可能消除或缓解心瓣膜病变及其造成的器质性损害。此种损害可促发心肌重构,最终导致心衰。在疾病逐渐进展过程中,一些因素尤其伴快速心室率的房颤、感染、体力负荷加重等均可诱发心衰的失代偿或发生急性心衰。因此,对于此类患者早期采用介入或外科手术矫治是预防心衰的惟一途径,部分无症状的心瓣膜病患者亦应积极考虑采用,以从根本上改善其预后。伴发急性心衰的患者,原则上应积极采取本指南所列的各种治疗举措,力求稳定病情,缓解症状,以便尽快进行心瓣膜的矫治术。已经发生心衰的患者,均必须进行心瓣膜矫治术,不应迟疑。反复的心衰发作不仅加重病情,也会增加手术的风险,并影响术后心功能的改善程度。风湿性二尖瓣狭窄所致的急性肺水肿常由快速心室率的房颤诱发,在农村地区仍较常见。有效地控制房颤的心室率对成功治疗急性心衰极其重要。可应用毛花甙C 0.4~0.6mg缓慢静脉注射,必要时1~2h后重复一次,剂量减半。效果不理想者,可加用静脉β受体阻滞剂,宜从小剂量开始(普通剂量之半),酌情增加剂量,直至心室率得到有效控制。此外,还可静脉使用胺碘酮。药物无效者可考虑电复律。一旦急性心衰得到控制,病情缓解,应尽早考虑介入术或外科手术,以解除瓣膜狭窄。四、非心脏手术围术期发生的急性心衰这是一种较为常见的急性心衰类型,也是引起围手术期患者死亡的原因之一。1.评估患者的风险,作出危险分层:根据可能发生急性心衰的风险,术前可作出危险分层。(1)高危:不稳定性心绞痛、急性心肌梗死(7d以内)、新近发生心肌梗死(7d~1个月)、失代偿性心衰、严重或高危心律失常、严重心瓣膜病以及高血压Ⅲ级(>180/110mmHg)。(2)中危:缺血性心脏病史、心衰或心衰失代偿史、脑血管病(短暂性脑缺血发作、脑卒中)、糖尿病以及肾功能不全。(3)低危:年龄>70岁、心电图异常(左心室肥厚、完全性左束支传导阻滞、肺特异性ST-T改变)、非窦性心率以及未控制的高血压。高危者应推迟或取消手术。中、低危者术前应做充分的预防治疗。多个低危因素并存,手术风险也会增加。2.评估手术类型的风险:不同类型的手术对心脏的危险不同。对于风险较高的手术,术前要做充分的预防治疗。(1)心脏危险>5%的手术:主动脉和其他主要血管的手术、外周血管手术;(2)心脏危险1%~5%的手术:腹腔内手术、胸腔内手术、头颈部手术、颈动脉内膜切除术、整型手术、前列腺手术;(3)心脏危险190~226 umol/L(>2.5~3.0mg/dl)。(2)肌酐清除率:较Scr更为敏感。在肾功能减退早期(代偿期),肌酐清除率下降而Scr正常;当eGFR降至正常的50%以上时,Scr才开始迅速增高。因此,Scr明显增高于正常时往往肾功能已严重损害。(3)eGFR:目前国内外均建议采用这一指标来评价肾功能,可根据Scr计算出eGFR;适合中国人群的改良计算公式为:eGFR[ml/(min/1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)-1.154×年龄-0.203×(0.79女性)。2.及时处理相关的其他疾病,如低钾或高钾血症、低镁或高镁血症、低钠血症以及代谢性酸中毒,均可能诱发心律失常,应尽快纠正。3.中至重度肾衰对利尿剂反应降低,可出现难治性水肿;在应用多种及大剂量利尿剂并加多巴胺以增加肾血流仍无效时,宜作血液滤过。4.严重的肾衰应作血液透析,尤其对伴低钠血症、酸中毒和难治性水肿者。5.注意药物不良反应:常用的抗心衰药物此时易出现副作用。ACEI会加重肾衰和高钾血症,应用后较基线水平Scr增加25%~30%以上和(或)其水平>266umol/L(>3.5mg/dl)应减量或停用。ARB和螺内酯也可引起高钾血症,地高辛因排除减少可以蓄积中毒。二、肺部疾病合并存在的各种肺部疾病均可加重急性心衰或使之难治,可根据临床经验选择有效抗生素。如为COPD伴呼吸功能不全,在急性加重期首选无创机械通气,安全有效;用于急性心原性肺水肿也很有效。三、心律失常急性心衰中常见的心律失常有新发房颤伴快速心室率或慢性房颤的急性心率加快,或单纯窦性心动过速;室性心律失常常见有频发室性早搏、持续和非持续性室速;非阵发性心动过速和房性心动过速伴AVB也可见到。无论原发心律失常诱发急性心衰,还是急性心衰引起快速性心律失常,其后果都是加重血流动力学障碍和心律失常进一步恶化,成为急性心衰的重要死亡原因之一,因此急性心衰中快速心律失常应及时纠正。急性心衰中窦性心动过速、非阵发性交界性心动过速、房性心动过速伴AVB,其处理以减慢心室率为主,重在基础疾病和心衰的治疗。心衰中新发房颤,心室率多加快,加重血流动力学障碍,出现低血压、肺水肿、心肌缺血,应立即电复律(Ⅰ类、C级);如病情尚可或无电复律条件或电复律后房颤复发,则选用胺碘酮静脉复律或维持窦性心律(Ⅱa类、C级);此时应用伊布利特复律不可取,普罗帕酮也不能用于心衰伴房颤的复律(Ⅲ类、A级)。急性心衰中慢性房颤治疗以控制室率为主,首选地高辛或毛花甙C静脉注射(Ⅰ类、B级);如洋地黄控制心率不满意,也可静脉缓慢注射(10~20min)胺碘酮150~300mg(Ⅰ类、B级),其目的是减慢心率,而不是复律,此种小剂量胺碘酮对慢性房颤基本不能复律。急性心衰中房颤一般不选用β受体阻滞剂减慢心率。急性心衰或慢性心衰急性发作患者频发或联发室性早搏很常见,应着重抗心衰治疗,如有低钾血症,应补钾、补镁,一般不选用抗心律失常药物。急性心衰并发持续性室速,无论单形或多形性,血流动力学大多不稳定,并易恶化成室颤,因此首选电复律纠正,但电复律后室速易复发,可加用胺碘酮静脉注射负荷量150mg(10min)后静脉注射1mg/min×6h,继以0.5mg/min×18h(Ⅰ类、C级)。室颤者电除颤后需应用胺碘酮预防复发。用于心衰的抗心律失常药物有胺碘酮和利多卡因。利多卡因在心衰中可以应用(Ⅱb类、C级),但静脉剂量不宜过大,75~150mg(3~5min)静脉注射,继以静脉滴注2~4mg/min,维持时间不宜过长,一般为24~30h。心衰中的室速不能应用普罗帕酮(Ⅲ类、A级)。无论是房颤或室速,恢复和维持窦性心律是急性心衰治疗的基本措施。无论心律失常诱发急性心衰或急性心衰引起心律失常都以恢复窦性心律为治疗目标;如患者已为慢性房颤,应以洋地黄类药物或胺碘酮控制心室率为主。急性心衰中快速有效地重建窦性心律的方法首推电复律,药物治疗在于维持窦性心律、减少复发或减慢心室率。伴缓慢性心律失常的患者,如血流动力学状态不受影响则无需特殊处理。造成血流动力学障碍加重或恶化的严重缓慢心律失常,如三度AVB、二度2型AVB以及心室率130/80mmHg)、心率加快或过缓(≤55次/min)、心脏节律显著改变:从规则转为不规则或从不规则转为规则、出现频繁早搏且有症状等。
欧美心房颤动指南解读2011北京安贞医院 作者:马长生 2011-4-1五年来,心房颤动(房颤)的临床与基础研究领域积累了大量的循证医学证据,极大地促使了房颤指南的更新。2010年欧洲心脏病学会(ESC)发布了欧洲房颤诊疗指南,随后美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)/心律学会(HRS)联合更新了美国房颤诊疗指南。深层次解读最新欧美房颤指南的建议是规范我国房颤诊疗的迫切需要。1 房颤的分类、病史与随访1.1 分类ESC 2010指南根据房颤发作的时间和特点将房颤分为初诊房颤、阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤和长期持续性房颤五类。阵发性房颤指能在7天内自行转复为窦性心律者,一般持续时间<48小时;持续性房颤常指持续7天以上,需要药物或电复律才能转复为窦性心律者;永久性房颤常指不再考虑节律控制策略的患者。长期持续性房颤(long-standing persistent atrial fibrillation)是在导管消融时代出现的一个名词,导管消融使房颤治愈成为可能。新指南定义长期持续性房颤为房颤持续时间超过1年,拟采用节律控制策略,即接受导管消融治疗。1.2 病史ESC 2010指南建议对疑诊或确诊房颤的患者,详细询问病史尤为重要:(1)发作时节律规整性;(2)运动、情绪、饮酒等诱因;(3)根据欧洲心律协会(EHRA)评分评估症状;(4)发作的频率和持续时间;(5)伴随疾病;(6)酗酒史;(7)房颤家族史。ESC 2010指南新引入EHRA评分(表1),可简单、方便地评估患者房颤症状的严重程度,有利于治疗策略的选择和治疗效果的评价。详尽地了解房颤发作的特点及其伴随疾病,避免诱因,治疗伴随疾病,有助于房颤的综合防控。1.3 随访ESC 2010新指南强调要有计划地进行临床随访。随访内容包括:(1)卒中危险因素是否发生了变化(如新发糖尿病、高血压等),尤其应注意是否已具备抗凝指征。(2)目前是否应该抗凝,是否有新出现的卒中危险因素,或存在抗凝必要如血栓栓塞低危患者复律后应给予低分子肝素抗凝。(3)治疗后患者症状是否改善,若无改善,是否需更换治疗方案。(4)是否出现促心律失常的征象或风险,若出现,是否需要调整药物剂量或更换治疗方案。(5)在服用AAD的情况下,阵发性房颤是否已进展为持续性/永久性房颤,是否需要更换治疗方案。(6)室率控制的疗效如何,静息状态和体力活动时的目标心率是否实现。随访中要关注房颤是否复发,更要关注患者卒中风险的动态变化、患者对治疗方案的反应以及治疗目标是否实现。2 抗栓治疗2.1 卒中危险评估ESC 2010指南提出应用新的评分系统——CHA2DS2VASC积分(表2)进行房颤患者卒中风险评估。将房颤的危险因素分为主要危险因素(卒中史或一过性脑缺血发作及年龄≥75岁)和临床相关的非主要危险因素(心力衰竭、高血压、糖尿病、女性、年龄65-74岁和血管疾病,即心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病等)。建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略,存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的非主要危险因素,即CHA2DS2VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药物(OAC);存在一个临床相关的非主要危险因素,即CHA2DS2VASC积分为1分者,服OAC或阿司匹林均可,但优先推荐OAC;无危险因素,即CHA2DS2VASC积分0分者,可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗,不抗栓治疗优先(图1)。既往常用的CHADS2积分(表3)相对简单,便于记记,但对卒中低危患者的评估不够细致。Euro Heart Survey for AF研究发现,与CHADS2积分比较CHA2DS2VASC积分具有较好的血栓栓塞预测价值。特别是对卒中低危的患者,CHA2DS2VASC积分优于CHADS2积分。然而,ESC 2010指南提出的抗栓方案明显扩大了房颤患者需要服用华法林的指征。譬如,一位30岁的女性孤立性房颤患者,CHA2DS2VASC积分为1分,华法林属推荐应用。由于这部分患者的年卒中风险实际上并不高,因此长期应用华法林抗凝的效益/风险比是否合理仍还需要前瞻性研究加以评估。CHA2DS2VASC积分是基于欧洲人的资料,而亚洲和欧洲人的卒中类型存在差异,CHA2DS2VASC积分能否应用于我国房颤诊疗的临床实践尚不明确。考虑我国的医疗现状和CHA2DS2VASC积分尚待进一步评估,CHA2DS2VASC积分仅可做为房颤卒中危险评估的参考。表2 CHADS2积分[5]危险因素积分充血性心力衰竭/左室功能障碍(C)1高血压(H)1年龄≥75岁(A)1糖尿病(D)1卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)2总积分6图1 ESC 2010年房颤指南房颤患者预防卒中抗栓流程 OAC:口服抗凝药 2.2 抗凝出血危险评估在抗凝治疗开始前对抗凝出血风险进行评估是房颤患者评估的一部分。ESC 2010指南引入了 HAS-BLED出血风险评分评价房颤患者抗凝出血风险(表4),积分≥3分时提示出血“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗,均应谨慎,并在开始抗栓治疗之后加强复查。表4 HAS-BLED评分[5]字母临床特点计分H高血压1A肝肾功能异常(各1分)1或2S卒中1B出血1LINR值易波动1E老年(如年龄>65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2最高值9分 3 节律控制与心室率控制3.1 节律控制的原则ESC 2010指南指出采用心律控制策略主要是为了缓解房颤相关的症状,相反,对于无明显症状的患者(或控制心室率治疗后无症状的患者),通常不需要接受抗心律失常药物治疗。指南指出,服用抗心律失常药物维持窦性心律应注意以下原则:(1)治疗的目的在于减轻房颤相关症状;(2)抗心律失常药物维持窦性心律的效果有限;(3)抗心律失常药物的有效性主要表现为减少房颤发作(而不是消除房颤);(4)一种抗心律失常药物无效可换用其他抗心律失常药物;(5)药物的致心律失常效应和心外不良反应常见;(6)同疗效相比,更应重视抗心律失常药物应用的安全性。抗心律失常药物的定位在于减少房颤发作,选择抗心律失常药物时应首先考虑到药物的安全性。指南对于一线药物和二线药物的推荐主要是依据药物的安全性较有效性更重要这一原则。3.2 心室率控制目标既往指南建议行严格的心率控制策略,即静息时心率控制在60-80次/分,而中度体力活动时控制在90-115次/分。根据近期公布的RACE II 研究结果,新指南指出,对于无严重的快速心率相关症状者,采用宽松的心率控制策略(静息时心率<110次/分)是合理的;对于采用严格室率控制策略的患者,出于安全性考虑,体力活动时若心率过快需行运动试验及24h动态心电图检查。药物的选择包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道拮抗剂和地高辛等;上述药物无效时,亦可选用胺碘酮控制房颤的心率;另外,决奈达隆可有效减慢静息或活动时的心率,可应用于反复发作的阵发性房颤的心率控制。需要指出的是,尽管指南对心室率控制策略的建议反映了最新的进展,但RACE-II研究亦存在局限性,如样本量偏小(614例患者)、随访时间不长(3年)、多数患者为卒中低危(CHADS2≤1)等,该研究结果也有待被其它随机对照研究证实。另外,对于合并心衰的房颤患者,可能仍有必要进行严格的心室率控制。4 导管消融治疗自2006年房颤指南发表以来,有多项随机对照研究证实房颤导管消融的有效性和安全性优于抗心律失常药物。对6项随机对照试验荟萃分析显示,房颤复发的风险导管消融较抗心律失常药物进一步降低65%。晚近发表的一项研究又提供了有力的证据,根据年龄和性别将4212例进行导管消融的房颤患者与16848例的未经消融房颤患者(1:4)以及16848例非房颤患者(1:4)进行配对,经过至少3年的随访,发现经导管消融的房颤患者与未经消融的房颤患者相比,死亡、卒中及老年痴呆的风险显著降低。前者的长期预后与非房颤患者相似。新欧美指南中导管消融的地位均取得突出的提高。ESC指南积极肯定导管消融可作为房颤的一线治疗。做为一线治疗的选择,在实践中需要充分考虑以下方面:(1)心房疾病的程度(房颤类型,左心房大小,症状的严重程度等),(2)伴发心血管疾病的严重程度,(3)患者的意愿,(4)医生的经验。ACCF 2011指南中虽然未强调一线治疗的问题,但是将导管消融的推荐级别从IIa级提高到I级。值得一提的是,欧美指南均指出了进行导管消融的医疗中心和医生的经验对导管消融成功率和并发症会有所影响,所以大范围推广还需谨慎。
尽管他汀能有效的降脂,但患者们仍要面对一系列问题:长期使用的安全性、停药后反弹、肝功损害、肌痛等。国内外很多研究提示鱼油、普洱茶及发酵的米代替他汀药来降脂可能是有效的。广大的病友,可根据个人的情况尝试。